Функциональные расстройства кишечника — достаточно частая причина обращения к врачу, поскольку они характеризуются упорным, рецидивирующим течением. Их частота в популяции при оценке соответствия Римским диагностическим критериям III (2006 г.) составляет более 42% [1].

К распространенным в клинической практике формам функциональных расстройств кишечника относятся функциональная диарея (ФД) и диарея на фоне синдрома раздраженного кишечника (СРК-Д). Распространенность СРК в мире составляют от 10% до 25% и около 1/3 из них — пациенты с СРК-Д [2, 3]. Причем популяционные исследования показали, что частота встречаемости ФД сопоставима с частотой СРК-Д [4]. А в 27,6% случаев наблюдается клинический перекрест («overlap») ФД с СРК-Д [1]. Стоит также отметить, что до 40% пациентов с СРК находятся в активном, трудоспособном возрасте — от 35 до 50 лет [5].

Согласно Римским критериям III, ФД — это постоянный или периодический синдром, характеризующийся пассажем кашицеобразного (тип 6 по Бристольской шкале) или водянистого стула (тип 7 по Бристольской шкале) без абдоминальной боли или дискомфорта. Такой стул проявляется по крайней мере в 75% случаев опорожнений кишечника [6]. Стоит заметить, что в рутинной практике ФД — чрезвычайно сложное для диагностики функциональное расстройство кишечника, требующее глубокого и зачастую длительного дифференциально-диагностического поиска для постановки данного диагноза. В то же время пациенты с ФД встречаются довольно часто. Клинические признаки, позволяющие предположить функциональный характер диареи: отсутствие диареи в ночное время, утренний стул, императивный позыв на дефекацию [7].

СРК определяют как функциональное расстройство, при котором периодическая боль или дискомфорт в животе связаны с дефекацией, изменением частоты и характера стула при отсутствии органических причин. При СРК-Д стул типа 6, 7 (по Бристольской шкале кала) должен быть в 25% случаев дефекации, оформленный стул менее чем в 25%. Дополнительные критерии: частота стула более 3 раз в сутки, императивные позывы на дефекацию и отсутствие твердого стула [6].

Согласно Римскому консенсусу III, диагностические критерии для ФД и СРК должны присутствовать не менее 3 месяцев с началом проявления не менее 6 месяцев перед диагностикой [6].

Отличительной особенностью функциональных расстройств кишечника является многообразие жалоб, наличие психосоматического компонента и длительность заболевания. Не представляя собой непосредственную угрозу для жизни, данная группа расстройств требует серьезного внимания в силу значительного влияния на качество жизни (КЖ) пациентов, обусловливая их поведение, соответствующее тяжелому органическому заболеванию [8, 9]. Так, например, известно, что пациенты с СРК-Д имеют более низкое КЖ по сравнению с пациентами с СРК с запорами [10]. При этом тяжесть течения СРК зачастую клинически недооценивается, хотя по данным исследований рабочей группы по Римским критериям его легкое течение наблюдается лишь у примерно 40%, умеренное — в 35% случаев, а почти 25% пациентов имеют тяжелое течение заболевания [11].

Вышеизложенное диктует необходимость использовать для лечения пациентов с ФД и СРК-Д не только традиционные лекарственные препараты (селективные спазмолитики, противодиарейные средства, кишечные анти- и эубиотики, препараты для коррекции психоэмоциональных нарушений), но и другие, принципиально новые препараты, оказывающие комплексное влияние на разные звенья патогенеза, в том числе воспалительный процесс [12]. Одним из таких препаратов является отечественный препарат Колофорт. Данный препарат представляет собой комбинацию действующих веществ в релиз-активной форме:

• релиз-активные антитела к белку S-100, которые действуют на центральную нервную систему, тем самым устраняя внутреннее напряжение, тревогу, нормализуют ряд висцеральных функций, в том числе деятельность толстого кишечника, не вызывая привыкания;
• реализ-активные антитела к гистамину воздействуют на вегетативную нервную систему, оказывая спазмолитическое, противовоспалительное, противоотечное действие;
• релиз-активные антитела к фактору некроза опухоли-альфа (ФНО-?) оказывают влияние на иммунные нарушения и воспаление, нормализуя выработку про- и противовоспалительных цитокинов.

Колофорт оказывает регулирующее влияние на взаимодействия белка S-100 и гистамина с серотониновыми, сигма-1 рецепторами, Н₄-гистаминовыми рецепторами, а также модифицирует (регулирует) функциональную активность ФНО-?. Регулирующее влияние препарата на уровне центральной и вегетативной нервных систем и иммунной системы проявляется спазмолитическим, противовоспалительным, успокаивающим действием, что в комплексе эффективно нормализует моторику желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, Колофорт — препарат, который оказывает патогенетически обоснованное при функциональных расстройствах кишечника спазмолитическое, противовоспалительное и анксиолитическое действие [13].

Целью нашего исследования стала оценка эффективности препарата Колофорт в купировании диареи у пациентов с ФД и СРК-Д с анализом его влияния на паттерн стула, динамику висцеральной чувствительности и качество жизни пациентов.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 30 пациентов от 19 до 57 лет (средний возраст 34,5 ± 10,87 года), из которых 23% (n = 7) составили пациенты с ФД и 77% (n = 23) — с СРК-Д. Среди включенных в исследование было 34% мужчин (n = 10) и 66% женщин (n = 20). На момент включения в исследование длительность заболевания составляла от 6 месяцев до 15 лет.

На этапе скрининга проводился сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование. Оценка выраженности симптомов (диарея, метеоризм, абдоминальная боль, рвота/тошнота) проводилась с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) от 0 до 10 баллов.

Формулировка диагноза, клинико-функциональная интерпретация проводились в соответствии с Римскими критериями III.

Критериями невключения пациентов в исследование стали следующие: дебют симптомов после 50 лет, наличие другой патологии кишечника, включая целиакию и лактазную недостаточность, тяжелой соматической патологии и онкологических заболеваний, вирусных гепатитов, ВИЧ и туберкулеза в анамнезе, перенесенные оперативные вмешательства на брюшной полости, беременность и период кормления грудью, прием ряда лекарственных препаратов (слабительные, в т. ч. растительного происхождения, прокинетики, спазмолитики, агонисты опиатных рецепторов, ветрогонные, антибиотики, нестероидные противовоспалительные, психотропные и пробиотики).

После включения в исследование все пациенты получали Колофорт по схеме: 2 таблетки 3 раза в день сублингвально в течение первых 2 недель, затем по 2 таблетки 2 раза в день в течение 10 недель. Общая продолжительность терапии составила 12 недель.

Весь период приема препарата Колофорт пациенты вели дневники, в которых ежедневно отмечали частоту и форму кала по Бристольской шкале.

В течение 12 недель лечения пациенты совершили 4 визита к врачу (на 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях), в ходе которых оценивалось состояние, проводилось объективное обследование, анкетирование и тестирование, регистрировались возникшие нежелательные явления и оценивалась приверженность пациента к лечению.

Степень душевного благополучия и влияния симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта на повседневную жизнь оценивалась по визуальной аналоговой шкале ВАШ (Visual Analog Scale — Irritable Bowel Syndrome — VAS-IBS). С целью оценки индекса висцеральной чувствительности использовался опросник VSI (Visceral Sensitivity Index). Для оценки КЖ — опросник IBS-QoL (Irritable Bowel Syndrome — Quality of Life).

Статистическая обработка результатов проводилась по методам, описанным С. Глянц (1998). Количественные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (X ± ?). Количественные различия представлены парным t-критерием Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при p < 0,05. Также определялась корреляционная связь между параметрами с помощью r-коэффициента корреляции Пирсона. Расчеты выполнены с помощью программы BIOSTAT.

Результаты исследования и их обсуждение

Основными клиническими проявлениями являлись нарушение частоты стула в виде диареи у 100% (n = 30), синдром метеоризма у 100% (n = 30). Все пациенты были с типом стула от 6 и выше по Бристольской шкале — 6-й тип стула наблюдался у 80% пациентов (n = 24), 7-й — у 20% (n = 6). На этапе скрининга частота стула у пациентов была от 2 до 10 раз в сутки и в среднем в группе исследования составила 7,23 ± 1,65 раза в сутки.

Исходно наряду с диареей 93% (n = 28) пациентов испытывали минимальный и кратковременный болевой абдоминальный синдром, в основном при натуживании и императивных позывах на дефекацию, оцененный по ВАШ в среднем на 4,2 ± 2,58 балла. Отмеченный метеоризм по ВАШ был оценен в среднем в 6,4 ± 2,08 балла, а рвота/тошнота — 0,63 ± 1,71 балла.

По VAS-IBS пациенты на этапе скрининга оценивали свое душевное благополучие за последние 4 недели на 4,23 ± 1,85 балла и считали, что проблемы в желудочно-кишечном тракте влияли на их повседневную жизнь на 6,67 ± 2,47 балла.

Индекс висцеральной чувствительности исходно в среднем составил 40,9 ± 19,31 балла. При оценке КЖ по шкале IBS-QoL установлен его низкий уровень — в среднем 86,23 ± 26,71 балла.

В период наблюдения за пациентами с ФД на фоне приема препарата Колофорт отмечена положительная динамика в изменении частоты и консистенции стула (паттерн стула).

На визите 2, уже через 2 недели лечения Колофортом, частота стула статистически значимо уменьшилась в среднем с 7,23 ± 1,65 до 5,7 ± 1,69 раза в день (p < 0,001) (табл. 1).

Статистически достоверная положительная динамика на визите 2 отмечена и в отношении метеоризма — уменьшение его выраженности с 6,4 ± 2,08 до 4,93 ± 2,36 балла (p < 0,05). Также выявлена тенденция к уменьшению интенсивности абдоминальной боли с 4,2 ± 2,58 до 3,1 ± 2,31 балла и симптома рвота/тошнота с 0,63 ± 1,71 до 0,63 ± 1,5 балла (p > 0,05) (табл. 1).

На визите 2 пациенты также оценивали удовлетворенность лечением — в среднем данный показатель составил 6,2 ± 1,42 балла по шкале ВАШ, что свидетельствовало о положительной оценке эффективности приема Колофорта.

Выявленная на визите 2 положительная динамика продолжилась и в дальнейшем. Так, через 4 недели частота стула до трех раз в сутки уменьшилась у 37% (n = 11), а к 8-й неделе — у 63% (n = 19) пациентов. К концу исследования (12-й неделе) нормализация частоты стула была достигнута у 77% (n = 23) пациентов, что статистически достоверно отразилось на итоговых средних значениях оценки выраженности диареи по ВАШ, составивших 1,97 ± 1,52 балла (табл. 1, рис. 1).

Также к визиту 3, через 4 недели терапии, отмечено существенное влияние Колофорта на абдоминальную боль с уменьшением ее выраженности в 2 раза при оценке по ВАШ. К окончанию терапии полное купирование абдоминальной боли на фоне приема Колофорта отметили 50% (n = 15) пациентов, а снижение боли до 1 балла отметили еще 27% (n = 8) (табл. 1, рис. 2).

На визите 5, к 12-й неделе терапии, достоверно снизился показатель метеоризма — в среднем с 6,4 ± 2,08 до 1,77 ± 1,74 (p < 0,001). 18 пациентов (60%) оценили выраженность метеоризма от 0 до 1 балла по шкале ВАШ в конце исследования, тогда как до лечения все пациенты отмечали выраженность вздутия живота более 2 баллов.

Колофорт оказывал положительное влияние и на динамику формы кала в соответствии с Бристольской шкалой. К концу второй недели приема Колофорта у подавляющего большинства пациентов отмечено достоверное изменение типа стула с 6–7 по Бристольской шкале до 5-го типа (p < 0,001). Очевидно, что улучшение консистенции стула с тенденцией к его нормализации было обусловлено терапевтическим эффектом препарата Колофорт, т. к. в ходе исследования пациенты не принимали какие-либо другие препараты, улучшающие форму стула. К концу исследования (к 12-й неделе) тип 4 по Бристольской шкале отметили 73% (n = 22), тип 5 — 13% (n = 4) пациентов, в целом нормализация стула к окончанию исследования достигнута у 86% испытуемых. Трое пациентов (10%) отметили уплотнение стула, что приводило к затруднению дефекации, к концу 12-й недели приема Колофорта.

Динамика показателя душевного благополучия и оценки влияния симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта на повседневную жизнь по шкале VAS-IBS к окончанию терапии Колофортом характеризовалась положительными статистически достоверными результатами (рис. 3).

Уменьшение частоты стула находилось в весомой отрицательной корреляционной связи с улучшением показателя оцененной по опроснику VSI висцеральной чувствительности (r = –0,64; p = 0,0001) на фоне приема Колофорта к концу 4-й недели. Тогда как улучшение консистенции стула находилось в значимой отрицательной корреляции с показателем висцеральной чувствительности уже к концу 2-й недели наблюдения (r = –0,7; p = 0).

Индекс висцеральной чувствительности к концу 2-й недели приема Колофорта достоверно не изменился, однако к концу 4-й недели он достоверно улучшился и достиг максимального достоверного улучшения к концу исследования с 40,9 ± 19,31 до 58 ± 19,21 балла (p < 0,001). КЖ пациентов по шкале IBS-QoL на фоне приема Колофорта достоверно улучшилось к концу 12-й недели исследования с 86,23 ± 26,71 до 59 ± 16,47 балла (p < 0,001) (табл. 2).

При проведении корреляционного анализа прослеживалась четкая корреляция между улучшением КЖ и изменением паттерна стула. Так, выявлена сильная корреляционная связь с уменьшением частоты стула через 4, 8 и 12 недель со значением коэффициента корреляции r = 0,76 (p = 0), r = 0,62 (p = 0,0003) и r = 0,57 (p = 0,0011) соответственно, и умеренная корреляционная связь с улучшением консистенции стула к концу 2-й, 4-й и 8-й недель (r = 0,54 при p = 0,002; r = 0,45 при p = 0,01; r = 0,37 при p < 0,05 соответственно).

Также установлена сильная отрицательная корреляционная связь между индексом висцеральной чувствительности и КЖ, зарегистрированных на всех визитах (до лечения — r = –0,75, p < 0,001; через 2 недели — r = –0,64, p = 0,0001; через 4 недели — r = –0,75, p = 0; через 8 недель — r = –0,74, p = 0; через 12 недель — r = –0,7, p = 0,0001).

В процессе исследования Колофорт продемонстрировал высокую безопасность. Только у одного пациента зарегистрировано одно нежелательное явление, в виде болей в прямой кишке возникшее на 7-е сутки приема препарата. Данное явление было расценено как не имеющее связи с приемом препарата, купировалось самостоятельно к 14-му дню приема препарата Колофорт и не потребовало отмены препарата. Препарат Колофорт не оказывал отрицательного влияния на частоту сердечных сокращений, артериальное давление, частоту дыхания и температуру тела. Также на протяжении исследования отмечалась высокая приверженность пациентов к лечению Колофортом у всех пациентов.

Выводы

Проведенное исследование продемонстрировало соответствие Колофорта потребностям терапии таких функциональных расстройств кишечника, как ФД и СРК-Д, — препарат оказывает комплексное действие, влияя не только на симптом диареи, но и на основные звенья патогенеза данных расстройств, способствуя купированию их других кишечных и внекишечных проявлений.

В основе терапевтической эффективности Колофорта — сочетание спазмолитического, противовоспалительного, успокаивающего действия, позволяющее нормализовать моторику желудочно-кишечного тракта, за счет регулирующего влияния препарата на уровне центральной и вегетативной нервных систем и иммунной системы.

Комбинация терапевтических свойств Колофорта позволяет достигнуть следующих результатов при ФД и СРК-Д:

1. Колофорт улучшает паттерн стула у большинства пациентов с ФД и СРК-Д на фоне уменьшения абдоминального болевого синдрома и метеоризма — у 77% пациентов нормализовалась частота стула и у 86% — его консистенция.
2. Колофорт способствует уменьшению абдоминальной боли в 2 раза уже через 4 недели терапии с полным ее купированием к окончанию 12-й недели у половины пациентов и практическим отсутствием еще у 27% пациентов.
3. Прием Колофорта способствует уменьшению и купированию метео­ризма у большинства пациентов (60%) к окончанию терапии.
4. Колофорт восстанавливает психоэмоциональный фон пациентов, что характеризует положительная динамика показателей душевного благополучия и оценки влияния симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта на повседневную жизнь по шкале VAS-IBS к окончанию терапии.
5. Регресс и купирование клинической симптоматики при приеме Колофорта сопровождаются достоверным улучшением показателя висцеральной чувствительности по опроснику VSI и качества жизни пациентов по шкале IBS-QoL уже к концу 4-й недели терапии с нарастанием положительного эффекта к концу исследования.
6. Колофорт имеет высокий профиль безопасности и способствует формированию приверженности к лечению у 100% пациентов.

Таким образом, результаты проведенного клинического исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности применения Колофорта. Колофорт — препарат для патогенетического лечения и решает проблему функциональных расстройств кишечника в целом, а не только купирует отдельные симптомы, что позволяет рекомендовать его к широкому применению в клинической практике при ФД и СРК-Д.

Литература

1. Ford A. C., Bercik P., Morgan D. G. et al. Characteristics of functional bowel disorder patients: a cross-sectional survey using the Rome III criteria // Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39 (3): 312–321.
2. Canavan C., West J., Card T. The epidemiology of irritable bowel syndrome // Clin Epidemiol. 2014; 6: 71–80.
3. Engsbro A. L., Simren M., Bytzer P. Short-term stability of subtypes in the irritable bowel syndrome: prospective evaluation using the Rome III classification // Aliment Pharmacol Ther. 2012; 35 (3): 350–359.
4. Zhao Y.-F., Guo X.-J., Zhang Z.-S. et al. Epidemiology of Functional Diarrhea and Comparison with Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome: A Population-Based Survey in China // PLoS One. 2012; 7 (8): e43749.
5. Guideline on the evaluation of medicinal products for 5 the treatment of irritable bowel syndrome European Medicines Agency. Сommittee for Medicinal Products for Human use (CHMP). 27 June 2013. CPMP/EWP/785/97 Rev. 1. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/07/WC500146176.pdf. Доступ свободный, дата обращения: 17.03.2016 г.
6. Rome III Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders. — http://www.romecriteria.org/assets/pdf/19_RomeIII_apA_885–898.pdf. Доступ свободный, дата обращения: 17.03.2016 г.
7. Свистунов А. А., Осадчук М. А., Балашов Д. В., Осадчук М. М. Функциональные заболевания кишечника в терапевтической практике: учебное пособие для врачей. М.: ООО «Издательство МБА», 2015. 64 с.
8. Soares R. L. S. Irritable bowel syndrome: A clinical review // World J Gastroenterol. 2014; 20 (34): 12144–12160.
9. Авалуева Е. Б., Адашева Т. В., Бабаева А. Р. и др. Эффективность и безопасность применения Колофорта при индроме раздраженного кишечника: итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования // Гастроэнтерология. 2014; 1, 36–43.
10. Singh P., Staller K, Barshop K. Patients with irritable bowel syndrome-diarrhea have lower disease-specific quality of life than irritable bowel syndrome-constipation // World J Gastroenterol. 2015; 21 (26): 8103–8109.
11. Drossman D. A., Chang L., Bellamy N. et al. Severity in irritable bowel syndrome: a Rome Foundation Working Team report // Am J Gastroenterol. 2011 Oct; 106 (10): 1749–1759; quiz 1760.
12. Еремина Е. Ю. Синдром раздраженного кишечника: можно ли достичь эффекта минимальным лекарственным воздействием? // Терапия. 2015; 2 (2), 82–88.
13. Осадчук М. А. Колофорт — новый препарат в терапии функциональных расстройств кишечника // Медицинский альманах. 2015; № 1, 53–55.

И. А. Подъяпольская*^{, 1}, кандидат медицинских наук
В. О. Казанцева*
И. А. Черноусова*
В. В. Сущенко**

* НУЗ ОКБ ст. Барнаул ОАО «РЖД», Барнаул
** КГБУЗ ГП № 11, Барнаул

¹ Контактная информация: Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.

Гормональная контрацепция в настоящее время — это не только один из путей сохранения репродуктивного здоровья женщины, но и средство профилактики и лечения ряда гинекологических заболеваний.

Что, помимо высокой контрацептивной эффективности, хорошей переносимости, улучшения общего самочувствия, простоты применения, молодые женщины XXI века ожидают от современных оральных контрацептивов (ОК)? Отсутствие повышения веса — 69,9%; профилактику дисменореи, мастодинии, предменструального синдрома (ПМС) и предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) — 57,1%; положительное влияние на кожу, себорею и вульгарные угри — 49,7%; хороший контроль цикла — 55,0% [1].

Этим требованиям соответствовала эволюция прогестинов в составе ОК от препаратов первого, второго и третьего поколения до уникального прогестина XXI века, препарата четвертого поколения, отвечающего основным требованиям: отсутствие глюкокортикоидных и андрогенных эффектов.

Гестагены, являющиеся производными различных соединений, включают в себя большой диапазон стероидов с прогестероноподобным действием [2]. В большинстве ОК гестаген, применяемый в соответствующей дозировке, предотвращает наступление беременности путем подавления овуляции. Кроме этого локальные изменения вязкости шеечной слизи препятствуют проникновению сперматозоидов через цервикальный канал. За последнее десятилетие были синтезированы новые гестагены для использования в составе ОК [3]. Главной целью было создание гестагена, который сочетал бы в себе преимущества прогестерона с более эффективным прогестагенным и анти­эстрогенным воздействием на эндометрий вместе с выраженным антигонадотропным влиянием и без какого-либо взаимодействия с андрогенными, эстрогенными или глюкокортикоидными рецепторами для предотвращения нежелательных лекарственных реакций [4]. В итоге за полувековую историю развития гормональной контрацепции [16, 17] наиболее важный прогресс в эволюции ОК был достигнут благодаря введению новых более современных прогестинов.

Дросперинон (ДРСП) — новый прогестаген, входящий в состав монофазного микродозированного ОК. Это — антиминералокортикоидный гестаген, произодное спиронолактона [5–7]. Благодаря своей антиминералокортикоидной активности этот гестаген способен контролировать уровень повышения ангиотензиногена, обусловленный действием этинилэстрадиола (ЕЕ), когда обе эти молекулы объединены в противозачаточном препарате. Предотвращая трансактивацию минералокортикоидных рецепторов (МР), сочетание ДРСП и ЕЕ приводит к выведению воды и натрия и небольшому уменьшению массы тела по сравнению с классическими оральными контрацептивами предыдущих поколений, содержащими комбинацию ЕЕ и левоноргестрела или его производных [8]. ДРСП также проявляет антиандрогенную активность, хотя и меньшую, чем ципротерона ацетата (ЦПА), однако достаточную, чтобы быть полезной женщинам с акне [9]. ДРСП в комбинации с ЕЕ вызывает высокий рост глобулинов, связывающих половые гормоны (ГСПГ). Поэтому, кроме использования в контрацепции, сочетание ДРСП и ЕЕ оказалось полезным в лечении умеренно выраженной угревой сыпи, оказывающей значительное негативное влияние на качество жизни подростков и возникающей в результате жирной кожи и расширения пор. Антиандрогенный эффект дроспиренона обусловлен тем, что он переносится альбуминами и не вытесняет тестостерон из связи с ГСПГ, снижает синтез андрогенов яичниками, блокирует андрогенные рецепторы кожи и волосяных фолликулов, не препятствует повышению синтеза ГСПГ, вызванного эстрогенами.

Дроспиренон — единственный прогестагенный компонент ОК, утвержденный для лечения эмоциональных и физических симптомов ПМДР. Эффективность доказана в двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях (параллельная и перекрестная модели) [1, 10]. Также в проведенных ранее исследованиях было отмечено положительное влияние на кровяное давление и индекс массы тела [11, 12]. У женщин, принимавших ОК, в состав которых входил ДРСП, не было выявлено отрицательного влияния на фертильность [13, 11].

Идеальная фармакокинетика двух компонентов препарата обеспечивает быстрое достижение максимальной концентрации в сыворотке крови после введения: этинилэстрадиол — 1,5 часа, дроспиренон — 1,7 часа [14].

При приеме первых высокодозированных средств стероиды не выводились полностью из организма в течение 7-дневного перерыва, и поэтому выработка фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) была подавлена и во время перерыва в приеме комбинированных оральных контрацептивов (КОК). В этом причина успеха «старого» режима. Прогрессивное снижение доз этинилэстрадиола и прогестинов в КОК способствовало появлению опасений, связанных с возможным увеличением частоты нарушений цикла и снижением эффективности в случае типичного применения таких низких доз в режиме 21/7, да еще и с возможными «ошибками пользователя». Микродозированный ОК с ДРСП применяется с первого дня менструального цикла в режиме 24 + 4 (24 — активные + 4 — плацебо).

Обоснованиями сокращения безгормонального интервала являются следующие положения: неблагоприятные симптомы значительно ярче выражены в течение 7 безгормональных дней, чем в течение 21 дня терапии активными таблетками при стандартном режиме 21 + 7; низкие дозы этинилэстрадиола и прогестина в современных ОК меньше подавляют овариальную активность, чем высокодозированные ОК в течение стандартного 7-дневного безгормонального интервала, — нет риска синдрома гиперторможения функции гипофиза; повышение уровня ФСГ в течение безгормонального интервала приводит к росту фолликулов и выработке эстрадиола — прорывным кровотечениям; основной синтез андрогенов происходит в 7-дневный перерыв — снижение эффективности лечения дерматопатий.

Необходимо отметить, что, несмотря на пропущенные в начале цикла таблетки, более выраженное подавление овариальной активности наблюдалось при приеме комбинации 20 мкг этинилэстрадиола с дроспиреноном в режиме 24 + 4 по сравнению с использованием низкодозированных (30 мкг ЕЕ) ОК в режиме 21/7. Подавление овариальной функции при применении режима 24 + 4 после плановых ошибок приема препарата было таким же, как в группе режима 21/7 при регулярном безошибочном приемe [15]. Откорректированный индекс Перля составляет 0,44. Микродозированный ОК с ДРСП обеспечивает хороший контроль менструального цикла, такой же, как другие 20 мкг и 30 мкг оральные контрацептивы.

Известно, что себорея и вульгарные угри оказывают значительное негативное влияние на качество жизни молодых женщин. Aнтиандрогенная активность дроспиренона обеспечивается тем, что нет противодействия повышению под возможным влиянием этинилэстрадиола уровня ГСПС, снижается секреция андрогенов в яичниках, происходит антагонистическое влияние на андрогенные рецепторы в коже. Благодаря антиандрогенному и антиминералокортикоидному эффекту дроспиренона уменьшаются изменения голоса, связанные с гормональными колебаниями в течение менструального цикла. Кроме этого, благодаря снижению уровня тестостерона, на фоне дроспиренона + 20 мкг EE отмечается стабильность характеристик вибрации голосовых связок. Не прибавляется и даже снижается масса тела [10].

Таким образом, на фоне приема нового ОК с современным режимом использования, созданного на основе дроспиренона — уникального прогестина четвертого поколения и микродозы ЕЕ, суммарная частота нежелательных лекарственных реакций ничтожна. При этом микродозированный ОК с ДРСП обладает высокой контрацептивной эффективностью, хорошо переносится, имеет ряд преимуществ, таких как уменьшение выраженности симптомов ПМДР, угревой сыпи, акне, себореи при практическом отсутствии влияния на массу тела у молодых женщин.

Литература

1. Leutgeb R. German Survey. 2006.
2. Sitruk-Ware R., Nath A. The use of newer progestins for contraception // Contraception. 2010; 82: 410–417.
3. Rapkin A. J., Winer S. A. Drospirenone: a novel progestin // Expert Opin Pharmacother. 2007; 8: 989–999.
4. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins // Maturitas. 2008; 61: 151–157.
5. Elger W., Beier S., Pollow K., Garfield R., Shi S. Q, Hillisch A. Conception and pharmacodynamic profile of drospirenone // Steroids. 2003; 68: 91–905.
6. Fuhrmann U., Krattenmacher R., Slater E. P., Fritzemeier K. H. The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenic potential // Сontraception. 1996; 54: 243–251.
7. Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen // Contraception. 2002; 62: 29–38.
8. Mosher W. D. et al. Use of contraception and use of family planning services in the United States: 1982–2002 // Adv Data. 2004; 350: 1–36.
9. Прилепская В. Н. Руководство по контрацепции. 2010.
10. Oelkers W. H. Drospirenone in combination with estrogens: for contraception and hormone replacement therapy // Climacteric. 2005; 8: 19–27.
11. Suthipongse W., Taneepanichskul S. An open-label randomized comparative study of oral contraceptives between medications containing 3 mg drospirenone/30 microg ethinylestradiol and 150 microg levonogestrel/30 microg ethinylestradiol in Thai women // Contraception. 2004; 69: 23–26.
12. Yildizhan R., Yildizhan B., Adali E., Yoruk P., Birol F., Suer N. Effects of two combined oral contraceptives containing ethinyl estradiol 30 microg combined with either gestodene or drospirenone on hemostatic parameters, lipid profiles and blood pressure // Arch Gynecol Obstet. 2009; 280: 255–261.
13. Schindler A. E., Campagnoli C., Druckmann R. et al. Classification and pharmacology of progestins // Maturitas. 2008; 61: 171–180.
14. Keam S. J., Wagstaff A. J. ADIS Drug Evaluation // Treat Endocrinol. 2003; 2: 49.
15. Klipping C., Duijkers I., Trummer D., Marr J. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4 regimen.
16. Dhont M. History of oral contraception // The European Journal of contraception and reproduction health care. 2010; 15 (2): 12–18.
17. Mishell Jr. D. R. An oral contraceptive with 3 approved indications // J Reprod Med. 2008; 53: 717–719.

А. Л. Тихомиров, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.

Общая эпидемиологическая картина, представленная экспертами ВОЗ, свидетельствует о практически 100% инфицировании населения планеты вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа) [1]. Масштабы заболевания в сочетании с наносимым психологическим, физиологическим, экономическим уроном определяют важное медицинское и социальное значение терапии герпесвирусной инфекции [2]. Одной из нозологических форм, которую ВПГ вызывают у человека, является генитальный герпес (ГГ). Этиологическими факторами ГГ являются два серотипа вируса простого герпеса: ВПГ 1-го и 2 типа, чаще ВПГ 2-го типа. Согласно данным сероэпидемиологических исследований, инфицирование ВПГ 1-го типа выявляется у 20–40%, а ВПГ 2-го типа — у 50–70% больных ГГ [3]. Введение методов учета ГГ в Российской Федерации только с 1994 г. не дает возможность объективно оценить эпидемиологическую и медико-социальную значимость и масштаб проблемы ГГ не только в РФ, но и в мировом масштабе, что подтверждается данными клинико-эпидемиологического исследования международного герпетического форума IHMF (International Herpes Management Forum), в котором не представлены статистические данные распространенности ГГ по Российской Федерации [1]. На сегодняшний день доказанным является факт того, что ВПГ 1-го типа и ВПГ 2-го типа, проникнув в организм, достигают регионарного чувствительного ганглия, где и персистируют [4]. Латентное состояние вируса определяется биологическим равновесием между микро- и макроорганизмом, в том числе сбалансированностью иммунных реакций и экзогенными факторами, наличие которых может стать «триггером» заболевания [5]. В числе таких факторов психоэмоциональное возбуждение, переохлаждение, интоксикация, инсоляция, перегревание [6]. Имеющиеся антивирусные препараты для лечения и борьбы с генитальным ВПГ обладают схожим механизмом действия, направленным на инициацию процесса избирательного фосфорилирования в инфицированных ВПГ клетках и конкурентного субстратного ингибирования полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), ведущей к окончанию считывания цепи ДНК вируса [7]. Применение противовирусных препаратов не всегда сопровождается ожидаемым противовирусным эффектом, что, по мнению ряда авторов, связано с явлениями резистентности [8]. Важное значение в противовирусной защите придается системе интерферонов (ИФН), тем более что патологическое состояние, вызванное герпесвирусами, характеризуется подавлением интерфероногенеза. В организме человека вырабатываются три группы интерферонов: ?, ? и ?, обладающих противовирусным действием и выраженными иммуномодулирующими свойствами, причем иммунопатогенез ГГ характеризуется угнетением способности эффекторов иммунной системы синтезировать ИФН-?, что делает обоснованным использование в терапии герпетической инфекции препаратов, содержащих данный ИФН [3, 7]. Доказанным свойством интерферонов и их привлекательностью в схемах лечения ГГ является как прямое противовирусное действие, так и опосредованные эффекты за счет нормализации иммунного ответа и стимуляции клеточных иммунных реакций [4]. Взаимодействие ИФН с мембранными рецепторами запускает ряд внутриклеточных процессов, в том числе индукции синтеза ферментов, подавляющих пролиферацию, стимулирующих киллинговую активность фагоцитов, повышающих специфическую цитотоксичность Т-лимфоцитов, что обеспечивает противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие [11]. Механизм противовирусного эффекта ИФН-? реализуется через активацию ферментов, ингибирующих репликацию вирусов. Иммуномодулирующее действие проявляется усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, что повышает эффективность иммунного ответа в отношении вирусов. Иммуномодулирующие эффекты достигаются за счет активации CD8+ лимфоцитов, NK-клеток, клональной экспансии В-лимфоцитов с усилением антителопродукции, повышением функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы, увеличением экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I типа, что увеличивает вероятность распознавания инфицированных ВПГ 1-го, 2-го типа клеток индукторами иммунной системы [9]. Активизация под воздействием ИФН фагоцитов, содержащихся во всех слоях слизистой оболочки, обеспечивает их активное участие в ликвидации патологических очагов, влияет на синтез секреторного иммуноглобулина А [6]. Широко используемым в дерматовенерологической практике, в частности в терапии ГГ, является Виферон® — препарат человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b с противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием, в состав которого входят человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b, мембраностабилизирующие компоненты (витамины Е и С). Комплексный состав обусловливает системные эффекты препарата Виферон®, поскольку наличие компонентов, влияющих на стабильность мембран, позволяет усилить противовирусную активность рекомбинантного интерферона альфа-2b в 10–14 раз, формируя баланс Th1/Th2-лимфоцитов, кислородзависимый и кислороднезависимый метаболизм фагоцитов [4]. Лекарственная форма препарата Виферон® ректальные суппозитории являются безопасным, безболезненным способом введения лекарства в организм, поскольку в прямой кишке процессы всасывания происходят наиболее активно через кровеносную и лимфатическую системы, которые здесь особенно развиты [6]. Рост знаний о природе ВПГ, иммунопатогенезе заболеваний, вызванных ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа предполагает применение различных, ранее не использованных схем терапии с использованием препарата Виферон® c содержанием рекомбинантного интерферона альфа-2b 1 000 000 МЕ и 3 000 000 МЕ. Поскольку основой правильной врачебной деятельности является использование принципов доказательной медицины [5], основывающейся на знании использования эффективных лечебных воздействий и подтверждения их безопасности, то оценка соотношения предполагаемой пользы к прогнозируемому (ожидаемому) риску является доминантной при каждой новой терапевтической схеме [9], что явилось целью исследования.

Целью настоящего исследования было оценить эффективность и безопасность использования препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, 3 000 000 МЕ в терапии герпесвирусной инфекции, вызванной ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в соответствии с национальным стандартом Российской Федерации (ГОСТ Р52379–2005) и Хельсинкской декларацией (ICH GCP) на базе ГБУЗ ЧОККВД (г. Челябинск). Период набора пациентов для исследования с 01.04.2015 года по 30.11.2015. В исследовании приняли участие 60 пациентов — 35 мужчин и 25 женщин с рецидивом ГГ, в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 31,2 ± 0,32 года) с количеством рецидивов не менее 5–6 в год, подписавшие информированное добровольное согласие на участие в исследовании, получившие полную информацию об исследуемом препарате, ожидаемой пользе, степени риска и требованиях, которые необходимо выполнять в ходе терапевтических мероприятий. Критерии исключения из исследования: отказ больного от участия, нарушение протокола исследования, индивидуальная непереносимость компонентов и препаратов, назначаемых врачом, алкоголизм, наркомания, психическое заболевание, активный туберкулез, системные заболевания, ВИЧ-инфекция, острый и хронический гепатит, использование ранее (не менее двух месяцев до начала исследования) препаратов с противовирусной и иммуномодулирующей активностью, беременность, лактация. При оценке однородности групп по полу и возрасту статистически значимых различий не выявлено (?² = 0,2, р > 0,05). Характеристика группы 1: 20 пациентов, получавших препарат Виферон® суппозитории ректальные 3 000 000 МЕ и противовирусную терапию. Группа 2: 20 пациентов получали препарат Виферон® суппозитории ректальные 1 000 000 МЕ и противовирусную терапию. Продолжительность периода терапии: Виферон® 3000 000 МЕ (группа 1) или Виферон® 1 000 000 МЕ (группа 2) составила 10 дней, 2 раза в сутки в комплексе с противовирусной терапией, препаратом Валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки. Группа 3: 20 пациентов, получавших 10-дневный курс терапии препаратом Валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки [8]. В качестве основного критерия эффективности препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, 3 000 000 МЕ была принята оценка частоты рецидивов за период наблюдения в 270 дней, их длительность, выраженность клинической симптоматики в период обострений. При постановке диагноза были учтены требования, изложенные в Клинических рекомендациях «Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями», ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ (2012) [9], МКБ-10. Для исключения гонорейной инфекции и трихомониаза пациенткам всех групп сравнения был проведен комплекс диагностических мероприятий согласно Приказу МЗ РФ № 176 от 28.02.2005 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным гонококковой инфекцией» и рекомендаций Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера», утвержденной Постановлением Правительства РФ от 13 ноября 2001 года (№ 790). Объективное обследование с постановкой клинического диагноза включало в себя физикальное обследование, сбор биоматериалов для проведения лабораторных биохимических тестов до лечения, на 10-й день исследования (аланин­аминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий белок, щелочная фосфатаза). Активность щелочной фосфатазы определяли унифицированным методом Бессея, Лоури, Брока по гидролизу n-нитрофенилфосфата. Наборы реагентов «Диаком ЩФ» фирмы «Диаком-ВНЦМДЛ». Нормы: 0,5–1,3 ммоль/ (ч·л). Активность аланинаминотрансферазы определяли унифицированным колориметрическим динитрофенилгидразиновым методом Райтмана–Френкеля. Наборы реагентов фирмы «Лахема». Нормы: 0,1–0,68 мкмоль/с·л. Активность аспартатаминотрансферазы — унифицированный метод по оптимизированному оптическому тесту. Наборы фирмы «Лахема». Нормы: 0,1–0,45 мкмоль/с·л. Исследования на наличие антигена ВПГ в соскобе с места локализации высыпаний проведено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием тест-систем производства ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора (Москва, РФ). Оценка рецидивов проведена за 270 дней наблюдения. Оценка эффективности лечения была проведена с использованием шкалы градации признаков: «отличный эффект» — отсутствие рецидивов — клиническое излечение. Значительное улучшение, сокращение рецидивов в 2 раза охарактеризовано как «хороший эффект», сохранение частоты обострений ГГ с выраженностью клинической симптоматики –«неудовлетворительный эффект». Для оценки терапевтического эффекта использована 3-балльная шкала: 0 — нет симптома, 1 — симптом слабо выражен, 2 — симптом умеренно выражен, 3 — симптом значительно выражен [10]. Показателями противорецидивной эффективности терапии с использованием препарата Виферон®, проведенной через 270 дней, было отсутствие субъективных жалоб пациентов: зуда, боли, жжения, высыпаний на поверхности слизистых, объективных симптомов: гиперемии, болезненности, отека, эрозий, корочек на поверхности слизистых; лабораторных признаков инфекции ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа, отрицательный ПЦР — тест на наличие антигена ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа, отсутствие рецидивов в течение 270 дней от начала заболевания. Результаты исследований подвергались статистической обработке с помощью критерия Манна–Уитни, ?²-квадрат. Критерием достоверности «отвергания нулевой гипотезы» служил уровень р < 0,05. При проведении обработки результатов исследований использовались редактор электронных таблиц Microsoft Excel и математический пакет Mathsoft Mathcad.

Результаты и обсуждение

До начала терапевтических мероприятий у всех пациентов с ГГ были выявлены общие, местные и субъективные признаки рецидива герпетической инфекции: жалобы на общую слабость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, зуд, жжение, гиперемию, отек в области герпетических высыпаний. Жалобы больных и данные объективного обследования до начала лечения соответствовали клинической картине заболевания. Применив U-критерий Манна–Уитни для сравнения показателей групп по величинам выраженности объективных симптомов до начала исследования, статистически значимой разницы в показателях установлено не было, что говорит об однородности участников исследования (U = 1092,5, p = 0,2). В ходе исследования все 60 больных получили полный курс лечения, согласно клиническим рекомендациям [8]. Случаев выбывания испытуемых из исследования в связи с возникшей побочной реакцией зафиксировано не было. Развитие атипичных, висцеральных или генерализованных форм герпетической инфекции у пациентов сравниваемых групп за период проведения исследования не наблюдалось. Все пациенты, получающие в составе комбинированной противовирусной терапии Виферон®, не отмечали гриппоподобного и астеновегетативного синдромов. Общий анализ крови, проведенный до начала лечения, через 10 дней от начала терапии не выявил достоверных различий по показателям абсолютного и относительного содержания форменных элементов между группами (р < 0,05), поскольку они находились в пределах референсных значений. Исследования на наличие антигена ВПГ методом ПЦР в соскобе с места локализации высыпаний не выявили наличия антигена вируса на 10-й день терапии. У всех пациентов, принимавших участие в исследовании, независимо от метода используемой терапии зарегистрировано достоверное снижение выраженности объективных симптомов (наличия боли, жжения, гиперемии и отечности, пузырьковых высыпаний, эрозий, корочек на поверхности слизистых) на 10-й день терапии, более значимое у пациентов групп 1, 2. Выраженность объективных симптомов у пациентов с ГГ в баллах и оценка динамики выраженности оцениваемых признаков, регистрируемая на 10-й день от начала лечения, представлена в табл. 1–3.

Общая оценка терапевтического эффекта препарата Виферон® 3 000 000 МЕ и Виферон® 1 000 000 МЕ за 10 дней терапии представлена в табл. 4. «Отличный» эффект отметили 20 (33,33%) группы 1, 17 (28,33%) группы 2 и 10 (16,67%) группы 3. «Хорошей» посчитали эффективность терапии только 3 (5%) пациента группы 2 и 3 (5%) пациента группы 3. «Неудовлетворительный» эффект от лечения отметили 7 (11,67%) группы 3. Сравнение показателей групп 1–3 было проведено по критерию ?², значения ?² находились в интервале от 7,61 до 7,79. Таким образом, максимальная эффективность терапии генитального герпеса зарегистрирована в группах, получавших в процессе лечения препарат Виферон® 3 000 000 МЕ и Виферон® 1 000 000 МЕ (табл. 4).

В результате исследования количества рецидивов за период в 270 дней во всех группах сравнения установлено: 20 человек из 1-й группы не отмечали рецидивов за период наблюдения (получали Виферон® 3 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг). 17 человек из группы 2 (28,33%) не отмечали рецидивов за период наблюдения 270 дней (получали Виферон® 1 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг), 3 человека (5%) их группы 2 отмечали в среднем 4,12 ± 0,11 рецидива за период в 270 дней. В группе 3 за период наблюдения отмечено в среднем 5,0 ± 1,34 рецидива у 7 (11,67%). Наименьший процент рецидивов наблюдался у пациентов, пролеченных по схеме Виферон® 3 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг, наибольший процент рецидивов наблюдался у пациентов, пролеченных без использования препарата Виферон®. Длительность рецидива в днях в среднем в группах 1–2 составила 4,2 ± 0,11 дня, в группе пролеченных без использования препарата Виферон® составила 7,1 ± 0,5 дня.

Анализ результатов ряда биохимических показателей сыворотки крови пациентов с ГГ до начала терапии и на 10-й день лечения показал, у всех пациентов с ГГ, включенных в исследование, имелись случаи отклонения лабораторных тестов, выходящие за пределы референсных значений, что свидетельствует о влиянии ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа не только на местные процессы в репродуктивных органах, но и на общее состояние организма. Повышение содержания общего белка, активности аминотрансфераз по сравнению показателями здоровых характерно как для острых, так и хронических инфекций, причем повышение содержания общего белка стать следствием компенсаторной дегидратации и одновременного возрастания синтеза белков острой фазы, кроме того, содержание общего белка в крови может нарастать в результате активации иммунных реакций и повышенного образования иммуноглобулинов [5]. Повышение активности аминотрансфераз, при неизмененных значениях щелочной фосфатазы, зарегистрированное у пациентов с ГГ, может указывать на наличие внешне бессимптомных активных процессов в печени, желудочно-кишечном тракте при ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа. Биохимические показатели сыворотки крови больных ГГ, леченных с использованием препарата Виферон® 3 000 000 МЕ и Виферон® 1 000 000 МЕ, на момент завершения лечения представлены в табл. 5.

Уровень активности трансаминаз, содержание общего белка сыворотки крови на момент завершения терапии с использованием препарата Виферон® 3 000 000 МЕ или Виферон® 1 000 000 МЕ продемонстрировали тенденцию к нормализации, возможно связанную с тем, что по мере освобождения от патогена снижается активность компенсаторных биохимических процессов. В группе 3 показатели биохимической активности сыворотки крови остались на исходном уровне, т. е. соответствовали показателям до лечения. Несмотря на то, что лабораторных критериев, требующих отмены исследуемого препарата, ни в одной из групп, включенных в исследование зафиксировано не было, выявленные в процессе анализа случаи отклонения уровней АЛТ, АСТ, общего белка диктуют необходимость проведения клинического и биохимического исследования пациентов с ГГ перед началом лечения с целью персонифицированной оценки клинико-лабораторной ситуации при данной патологии, а также лабораторного контроля за пациентами.

Выводы

1. Установлена высокая клиническая эффективность препарата препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ в комплексной терапии генитального герпеса.
2. Биохимические показатели сыворотки крови после окончания терапии с использованием препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ остались в пределах референсных значений, что позволяет судить об отсутствии побочных эффектов терапии препаратом Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ на организм.

Литература

1. Looker K. G., Garnett G. P., Schmid G. P. An estimate of the global prevalence and incidence of herpes simplex virus type 2 infection // Bull World Health Organ. 2008. № 86. Р. 805–812.
2. Хрянин А. А., Решетников О. В., Кандрушина М. П. Многолетние тенденции в распространенности вируса простого герпеса в популяции Сибири // В помощь практическому врачу. 2010. № 5. С. 96–101.
3. Исаков В. А., Архипова Е. В., Исаков Д. А. Герпесвирусные инфекции человека. Litres, 2015.
4. Петрунин Д. Д. Использование препаратов интерферона альфа для лечения урогенитальных инфекций // АГ-инфо. 2009. № 2. С. 6–12.
5. Безпалько Ю. В., Зиганшин О. Р., Долгушин И. И., Рышков В. Л., Колобов А. А., Симбирцев А. С. Бестим и беталейкин в комплексной терапии хронической гонококковой инфекции мочеполовых органов у женщин // Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7. № 4. С. 58–62.
6. Гизингер О. А., Летяева О. И., Долгушин И. И. НАДФ-оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция лазером низкой интенсивности // Южно-Уральский медицинский журнал. 2015. № 2. С. 11–15.
7. Баранов А. В., Мишкина Л. В. Взаимосвязь показателей гуморального иммунного ответа и активности аминотрансфераз в сыворотке крови больных с хроническим течением гепатита В // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2010. № 14. С. 65–68.
8. Буданов П. В. Дифференцированный подход к выбору метода иммунокорригирующей терапии в акушерстве и гинекологии // Эффективная фармакотерапия. № 5. 2007. С. 4–11.
9. Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов (2013) по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями/Под ред. А. А. Кубановой. М., 2013. 45 с.
10. Гизингер О. А. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на состояние местного иммунитета репродуктивной системы у женщин с хламидийной инфекцией: Дисс. … канд. биол. наук. Челябинск, 2004. 216 с.
11. Aynaud O., Poveda J. D., Huynh B. et al. Frequency of herpes simplex virus, cytomegalovirus and human papilloma DNA in semen // Int J STD AIDS. 2002; 13: 8: 547–550.

О. А. Гизингер¹, доктор биологических наук, профессор
М. А. Шеметова**
О. Р. Зиганшин*, доктор медицинских наук, профессор

* ГБОУ ВПО Южно-Уральский ГМУ МЗ РФ, Челябинск
** ГБУЗ ЧОККВД, Челябинск

¹ Контактная информация: Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.

Часть 2. Начало статьи читайте в № 4, 2016 г.

Хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CRMO) характеризуется множественными асептическими очагами деструкции костной ткани рецидивирующего характера с эпизодами обострения и ремиссии. Характерными фокусами деструкции являются метафизы трубчатых костей, тела позвонков и плоские кости, не затрагивающие зоны роста. Некоторые исследователи относят данное заболевание к группе аутовоспалительных синдромов. Спектр заболевания включает такие моногенные синдромы, как SAPHO, PAPA, DIRA, Majeed и некоторые другие. Терапия основана на применении препаратов группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и цитостатических препаратов (сульфасалазин и метотрексат), бисфосфанатов, а также ингибиторов ФНО-?.

Пигментный виллезо-нодулярный синовит (ПВНС) — это редко встречаемое опухолеподобное заболевание сустава неизвестной этиологии, которое характеризуется хронической гиперплазией синовиальной оболочки с отложением пигмента гемосидерина. Распространенность заболевания составляет от 2 до 10 случаев на 1 000 000 населения и возникает преимущественно на 3–4 десятилетиях жизни, реже в подростковом возрасте. У детей до 10 лет — казуистические случаи.

Выделяют три формы пигментного виллезо-нодулярного синовита:

• изолированный вариант с поражением влагалища сухожилия (гигантоклеточная опухоль влагалища сухожилия);
• внутрисуставной узел (локализованный ПВНС);
• диффузный вариант ПВНС.

Заболевание носит, как правило, медленно прогрессирующий характер течения. Для диффузной и узловой форм ПВНС наиболее характерна картина хронического моноартрита с тотальной торпидностью к противовоспалительной терапии. Наиболее часто поражаются коленный, реже плечевой, локтевой, голеностопный суставы, однако описаны крайне редкие случаи картины олигоартрита. Узел при ПВНС может располагаться экстраартикулярно, а именно по ходу сухожилий с излюбленной локализацией в области кисти у взрослых. Пунктат при диффузной форме ПВНС имеет крайне вязкую консистенцию с геморрагическим окрашиванием от ржаво-коричневого до красного цвета. Длительное течение заболевания может приводить к формированию костно-хрящевых эрозий, очагов костной деструкции и околосуставных кист, вследствие непосредственного внедрения ворсин. Заподозрить течение ПВНС можно при помощи МРТ: характерно наличие узла, распространенная гроздевидная или тотальная пролиферация синовиальной оболочки, синовит (рис. 2а, б). Лабораторное течение артрита, как правило, «немое». Диагноз устанавливается по результатам артроскопии или открытого удаления узла, биопсии синовиальной оболочки. Диагноз основан на микроскопическом выявлении гистиоцитарно-фибробластической пролиферации стромальных клеток синовиальной оболочки с характерным наличием гигантских многоядерных клеток, а также очаговым или диффузным отложением внутриклеточного и внеклеточного гемосидерина. Лечение заболевания хирургическое — тотальная или субтотальная синовэктомия.

Синовиальный хондроматоз — это хроническое доброкачественное метапластическое заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется появлением очагов хондроидной метаплазии синовиальной оболочки с образованием в ней множественных хрящевых тел. В основе заболевания лежит нарушение созревания хондроцитов, что приводит к гиперпродукции островков хряща. Образующиеся хондромные тельца вытесняются на поверхность, могут кальцифицироваться и отщепляться от синовиальной оболочки. Как правило, болеют лица мужского пола, наиболее часто поражаются коленный, реже плечевой и локтевой суставы. Среди детей подросткового возраста наиболее часто отмечено поражение плечевого сустава. Клинически заболевание характеризуется неярко выраженным хроническим моноартритом, при этом могут отмечаться блоки в суставе. Картина суставного поражения часто напоминает наличие свободных внутрисуставных тел. Заподозрить течение синовиального хондроматоза на ранней стадии можно при помощи МРТ (синовит, множественные узелки хрящевой ткани), на поздней — с помощью рентгенографии (множественные внутрисуставные тела костной плотности). Лабораторное течение артрита, как правило, «немое». Диагноз устанавливается по результатам артроскопии и биопсии синовиальной оболочки. Течение заболевание приводит к формированию остеонекроза, остеоартроза. Выделяют так называемый вторичный синовиальный хондроматоз, который является проявлением тяжелого течения РА у взрослых. Лечение хирургическое — тотальная или субтотальная синовэктомия.

Остеоид-остеома — это доброкачественная опухоль диаметром до 1,0 см округлой или овоидной формы с характерной клинико-инструментальной картиной. Опухоль составляет 2–3%, по некоторым данным до 5% всех первичных новообразований скелета и до 12% доброкачественных новообразований у детей. Это всегда единичное опухолевое образование. Наиболее частая локализация — диафизы бедренной, большеберцовой, плечевой костей, реже локтевой, пяточной, таранной костей, тела позвонков. Однако в некоторых случаях возможна атипичная локализация остеоид-остеомы, в том числе в области суставного конца кости, например вертлужная впадина или дно венечной ямки плечевой кости (рис. 3). Клинически заболевание проявляется частыми, интенсивными, прогрессирующими болями в пораженном сегменте, особенно характерны эпизоды ночных болей, купируемые приемом НПВС. В случае прилежания очага к области сустава характерно развитие хронического (вторичного) синовита. Заподозрить течение остеоид-остеомы можно при помощи рентгенографического исследования, в том числе компьютерной томографии. Типично наличие асимметрично расположенного очага разряжения костной ткани округлой, овальной или щелевидной формы с четко очерченным, склерозированным контуром, возможно наличие секвестроподобного содержимого. Одним из методов диагностики является трехфазная остеосцинтиграфия, на которой определяется локальная регионарная гиперваскуляризация более 150% (1–2 фаза) и гиперфиксация радиофармпрепарата более 200% (3-я фаза). Однако при длительном персистировании доброкачественной опухоли костной ткани возможно развитие синдрома «выгорания». Лечение заболевания хирургическое.

Остеобластома — это доброкачественная опухоль с клинико-инструментальной картиной и гистологической структурой, сходной с остеоид-остеомой, но большего размера (более 1,0 см). Остеобластома выявляется значительно реже, при этом локализация очага может быть разнообразной: как метафизы длинных трубчатых костей, так тела позвонков и другие плоские кости (рис. 4а, б).

Большинство доброкачественных и злокачественных опухолей хрящевого происхождения располагаются вблизи суставов и имеют специфическую инструментальную картину.

Хондрома — это доброкачественная опухоль, которая характеризуется образованием хорошо дифференцированной хрящевой ткани, нередко с очагами окостенения, и составляет 10–27% среди доброкачественных опухолей костей. До 80% случаев возникает на втором-третьем десятилетии жизни с поражением, как правило, коротких трубчатых костей и стоп; в длинных трубчатых костях очаг локализуется в области эпифиза. Остеохондрома — это костно-хрящевой экзостоз.

Но наибольшую трудность в диагностике хрящевых опухолей представляет хондробластома. Это опухоль наиболее характерна для лиц с незавершенным эпифизарным ростом и составляет до 1% всех новообразований скелета. Как правило, очаг хондробластомы располагается в области эпифиза длинных трубчатых костей и прилежит к эпифизарной хрящевой пластинке. Зачастую место локализации опухоли сопровождается развитием хронического синовита. Диагноз устанавливается с помощью рентгенографии посредством обнаружения округлого очага просветления до 5,0 см в диаметре, наиболее часто расположенного эксцентрично, с четко очерченными контурами и зоной склероза. Лечение заболевания хирургическое.

Туберкулезное поражение суставов у детей, как правило, носит вторичный характер, случаи истинно первичного суставного поражения довольно редки. Туберкулезный артрит может быть следствием непосредственного проникновения микобактерии в полость сустава из первичного очага, последствием БЦЖ-остита или протекать в виде асептического артрита при наличии экстраартикулярного очага (вариант Понсе). Специфический туберкулезный процесс развивается в костях, имеющих хорошее крово­снабжение, богатых губчатым веществом — это тела позвонков, метафизы и эпифизы длинных трубчатых костей. Старт туберкулезного поражения, как правило, происходит с формирования гранулемы в синовиальной оболочке или собственно костной ткани, при этом типичным для туберкулеза является первичное поражение метафиза в области ростковой зоны с образованием крупного очага деструкции, хорошо визуализируемого на рентгенографии. Прогрессирование процесса приводит к пенетрации патологического очага через хрящевой барьер с развитием септического артрита. При этом неспецифические клинические признаки туберкулезной патологии, проявляемые в виде интоксикации и лихорадки, равно как и изменения в пробах Манту с 2 ТЕ, могут отсутствовать. Поэтому туберкулезный процесс требует исключения в случае наличия клинико-инструментальной картины хронического моноартрита с деструктивными изменениями костной ткани (рис. 5а, б). Окончательная установка диагноза основана на микробиологическом методе диагностики. В редких случаях туберкулезный лимфаденит области крупного сустава с исходом в холодный абсцесс может симулировать картину синовиальной кисты, что затрудняет раннюю диагностику патологии.

Остеохондропатии — это большая группа заболеваний скелета, которая проявляется асептическим некрозом субхондрального участка костной ткани наиболее нагружаемых зон, протекающим постадийно. Компрессия, ишемия или недостаточность крово­снабжения, васкулит и микротромбоз сосудов — это наиболее частые причинные факторы, играющие роль в формировании очага асептического (аваскулярного) некроза костной ткани.

Болезнь Кенига — это нередкое заболевание коленного сустава, в основе которого лежит асептический некроз медиального мыщелка бедренной кости. Средний возраст возникновения патологии 15–35 лет. При ювенильном процессе заболевание в большинстве случаев имеет благоприятный прогноз и заканчивается полным выздоровлением. Заболевание протекает в четыре стадии, с постепенным формированием очага некроза, вплоть до полного отщепления фрагмента. Течение заболевания протекает с явлениями синовита, болевым синдромом. Лечение заболевания хирургическое. Аналогичные очаги некроза могут возникать в таранной, ладьевидной и плюсневых костях, мыщелках плечевой кости, телах позвонков и костях запястья (рис. 6а, б). Однако наибольшие трудности диагностики и неблагоприятные варианты исхода заболевания возникают в случае асептического некроза головки бедренной кости (болезнь Пертеса). Заболевание протекает в пять стадий. Сроки постановки диагноза и начала терапии в значительной степени определяют вариант исхода заболевания. Трудность и коварность патологии определяются неспецифической клинико-инструментальной картиной дебюта остеохондропатии. Формирующийся очаг асептического некроза костной ткани на ранней стадии заболевания может визуализироваться только на МРТ, в остальном клинико-рентгенологическая картина может не отличаться от острого коксита. Начиная со второй стадии заболевания (стадия компрессионного перелома) постановка диагноза при помощи рентгенографического метода, как правило, не вызывает затруднений. В других случаях дистрофические изменения головки бедра, возникающие при затяжных вариантах течения инфекционно-аллергического коксита, как правило, носят обратимый характер. Необратимые дистрофические изменения головки бедренной кости могут иметь место у лиц с ювенильной спондилоартропатией. Коварность данной патологии определяется риском возникновения истинных очагов асептического некроза костной ткани на фоне хронического воспалительного процесса, что требует безотлагательного изменения тактики терапии с полной осевой разгрузкой конечности.

Круг дифференциальной диагностики полиартрита составляет гораздо меньшее число заболеваний, течение которых сопровождается развитием контрактур (табл. 3), — это некоторые формы скелетных дисплазий, болезни накопления, синдром Фарбера, а также ретикулогистиоцитоз и ряд других заболеваний [13, 17–19].

Хондродисплазия — это объединенное название редких наследственных заболеваний скелета, которые характеризуются различного рода нарушениями хрящевой ткани. Известно, что рост и развитие скелета представляет собой длительный процесс, который начинается внутриутробно (превалирует прямой остеогенез), продолжается постнатально (превалирует непрямой остеогенез) и заканчивается к 20–25 годам. Хондродисплазии возникают вследствие мутаций в генах, кодирующих структурные и регуляторные белки хрящевого матрикса, включающие факторы роста и клеточные рецепторы, участвующие в непрямом остеогенезе, что приводит к нарушению именно энхондрального окостенения. Известно более 100 клинических форм хондродисплазий (ахондро- и гипохондроплазии, метафизарные хондродисплазии и др.), однако изолированное дегенеративное поражение суставов с формированием контрактур характерно для спондилоэпифизарных и эпифизарных дисплазий. Как правило, первые клинические проявления возникают с раннего детского возраста и характеризуются быстрым развитием множественного деформирующего артроза. При некоторых легких формах хондродисплазии может страдать исключительно суставной хрящ, что проявляется формированием болезненных контрактур, симулирующих артрит или артропатию в более позднем возрасте. Диагноз устанавливается при рентгенологическом обследовании, а именно при выявлении характерного уплощения и деформации тел позвонков, смежных эпифизов, образующих сустав, фрагментации надколенника. У подобного рода больных детей выявлена высокая склонность к формированию очагов асептического остеонекроза. Лечение заболевания хирургическое.

Синдром Фарбера (липогрануломатоз) — это очень редкое заболевание из группы лизосомных болезней накопления с аутосомно-рецессивным типом наследования. Нарушение метаболизма липидов связано с мутацией в гене фермента кислой церамидазы (ASAH1), что способствует внутриклеточному накоплению гликолипида церамида в органах и тканях организма (паренхиматозные органы, суставы, центральная нервная система, легкие). Выделяют несколько подтипов заболевания, тяжесть заболевания варьирует от легкой до тяжелой степени. Диссеминированный липогрануломатоз, как правило, дебютирует в возрасте 4–5 месяцев, первыми клиническими симптомами являются осиплость голоса из-за утолщения голосовых связок, припухлость и болезненность суставов. В последующем отмечается образование множества подкожных болезненных узелков вокруг суставов с быстрым развитием контрактур, множественного деформирующего артроза. При тяжелых формах отмечается накопление нерасщепленного субстрата в центральной нервной системе, печени и других внутренних органах. Носители одного или несколько мутантных аллелей в гетерозиготном состоянии могут страдать менее тяжелым вариантом заболевания, без поражения центральной нервной системы, что затрудняет диагностику на ранней стадии. Характер суставного поражения может в значительной степени походить на картину полиартикулярного варианта ЮРА с развитием эрозивных изменений. Лабораторная картина может варьировать, вплоть до воспалительной активности II–III степени. Фермент-замещающей терапии в настоящее время нет, проводится симптоматическое лечение. Эффективна трансплантация костного мозга у данной категории больных детей.

Пахидермодактилия — это редкий вариант фиброматоза кожи пальцев кистей неизвестной этиологии, невоспалительной природы, расцениваемый как бессимптомное утолщение кожи над областью проксимальных межфаланговых суставов кистей (рис. 7). Клинико-инструментальная картина характеризуется безболезненным, равномерным и симметричным валикообразным утолщением кожи и околосуставных мягких тканей области проксимальных межфаланговых суставов кистей, без признаков воспаления. На рентгенографии костная ткань области суставов не изменена, на МРТ признаков синовита нет; может быть выявлен отек области коллатеральных связок. Данная картина может сохраняться в течение нескольких лет с последующей инволюцией. Лечение не требуется.

Семейный гипертрофический синовит, или САСР-синдром, — это редко встречаемое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое характеризуется развитием хронического симметричного гипертрофического синовита невоспалительной природы. В основе заболевания лежит мутация гена proteoglycan-4 (PRG4), продуктом которого является белок любрицин. Любрицин — это крупный гликопротеид с массой 227,5 kDa, который секретируется синовиальным фибробластами и хондроцитами, образуя «любрикантный покров», выстилающий поверхность хряща и сухожильных влагалищ. Кроме того, данный белок активно синтезируется клетками печени, легких и сердца. В настоящее время известно около 15 болезнь-ассоциированных точечных мутаций гена PRG4. Классической тетрадой заболевания являются: камподактилия (сгибательные контрактуры МФС обеих кистей), артропатия, соха vara и перикардит (САСР), при этом прогрессирующая coxa vara и перикардит встречаются абсолютно не у всех больных, что, вероятно, связано с вариантом носительства мутантных аллелей гена. Дебют заболевания в раннем возрасте начинается с появления первых признаков камподактилии на 2–3 месяце, которые расцениваются первично как стенозирующий лигаментит. В последующем прогрессирование заболевания приводит к развитию симметричной полиартропатии с гиперпродукцией синовиальной жидкости невоспалительной природы, контрактур суставов. Синовиальная жидкость, как правило, соломенного цвета, вязкая, с обедненным клеточным составом. В редких случаях встречается врожденная катаракта. Патогномоничным симптомом данной патологии является обнаружение крупных синовиальных кист вертлужных впадин. Противоревматическая терапия, в том числе с применением метотрексата, ГКС-препаратов и ингибиторов ФНО-?, — неэффективна.

Множественный ретикулогистиоцитоз — это крайне редко встречаемый в детском возрасте системный дерматоартрит неизвестной этиологии, который характеризуется накоплением гистиоцитов, нагруженных гликолипидом, и многоядерных гигантских клеток в коже и суставах. Самое частое проявление заболевания — это болезненный деструктивный симметричный полиартрит, напоминающий ревматоидный или псориатический (по характеру поражения) в сочетании с кожным синдромом. Суставные проявления могут предшествовать кожному синдрому, который клинически проявляется в разрастании множественных кожных узелков — «ксантом» желтоватого или фиолетового цвета, с излюбленной локализацией в области лица и шеи, локтевых суставов и кистей. Характерно появление мелкой сыпи в виде папул или бусинок в области ногтевого валика, а также рецидивирующее афтозное поражение слизистых полости рта и носа. Никаких специ­фических лабораторных тестов нет. Диагноз выставляется на основании биопсии кожи. При пункции сустава в синовиальной жидкости определяется гиперпродукция ФНО-a, избыточное количество моноцитов. Показана хорошая эффективность противоревматической терапии препаратами метотрексата, а также ингибиторами ФНО-a и ИЛ-6. Диагностируемый ретикулогистиоцитоз требует исключения саркоидоза, онкогематологического синдрома, опухолевого процесса.

Таким образом, принимая во внимание многообразие форм артритов и артропатий детского возраста, следует учитывать, что любой артрит, особенно не поддающийся стандартной противовоспалительной и антибактериальной терапии, имеющий хронический характер течения с нетипичной инструментальной картиной, должен быть подвергнут сомнению об истинности ревматической природы. Необходима более широкая информированность детских ревматологов и ортопедов о смежной суставной патологии, течение которой может протекать под маской ювенильного артрита. Проведение курсов повышения квалификации детских ревматологов с привлечением специалистов ортопедического профиля и наоборот будет способствовать снижению количества ошибок в работе врача и улучшению качества медицинской помощи.

Литература

1. Алексеева Е. И., Литвицкий П. Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: рук. Для врачей, преподавателей, науч. сотр. / Под общ. ред. A. A. Баранова. М.: Веди, 2007. 360 c.
2. Копчак О. Л., Костик М. М., Мушкин А. Ю. Хронический небактериальный («стерильный») остеомиелит в практике детского ревматолога, современные подходы к диагностике и лечению: обзор литературы и анализ собственных данных // Вопросы современной педиатрии. 2016; 15 (1). С. 33–44.
3. Кузьмина Н. Н., Салугина С. О., Никишина И. П. Ювенильный артрит XXI век. Как мы сегодня понимаем терминологические и классификационные аспекты // Научно-практическая ревматология. 2006. № 4. С. 86–96.
4. Никишина И. П. Диагностика ювенильных спондилоартритов: классификационный и нозологический подходы // Consilium Medicum. 2008. № 2 (2). С. 10–13.
5. Новик Г. А., Абакумова Л. Н., Летенкова Н. М., Слизовский Н. В., Слизовская Н. Н. Ювенильные артриты — опыт диагностики и лечения // Лечащий Врач. 2008. № 4. С. 23–27.
6. Рохлина Ф. В., Новик Г. А., Калинина Н. М., Бычкова Н. В. Фенотипы ювенильного идиопатического артрита // Лечащий Врач. 2014. № 8. С. 51–56.
7. Турцевич И. З., Новик Г. А., Калинина Н. М., Бычкова Н. В., Давыдова Н. И. Значение Th17-пути дифференцировки лимфоцитов в патогенезе ювенильного идиопатического артрита // Лечащий Врач. 2014. № 9. С. 52–58.
8. Avcin T., Cimaz R., Falcini F. et al. Prevalence and clinical significance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in juvenile idiopathic arthritis // Ann Rheum Dis. 2002. № 61. P. 608.
9. Bader-Meunier B., Wouters C., Job-Deslandre C. et al. Guidelines for diagnosis and treatment of oligoarticular and polyarticular juvenile idiopathic arthritis // Arch. Pediatr. 2010. № 17 (7). P. 1085–1089.
10. Behrens E. M., Beukelman T., Gallo L. et al. Evaluation of the presentation of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: data from the Pennsylvania systemic onset juvenile arthritis registry (PASOJAR) // Journal of Rheumatology. 2008. № 35. P. 343–348.
11. Cassidy J. T., Petty R. E. Juvenile rheumatoid arthritis. In: Textbook of pediatric rheumatology, 4 th ed [Cassidy J. T., Petty R. E. (Eds)], WB Saunders Company, Philadelphia. 2001. P. 233.
12. Cimaz R., Lehman T. J. A., Asherson R. Children with juvenile idiopathic arthritis // J. Rheumatol. 2003. № 30 (4). P. 825–828.
13. Fisher C., Ioannou Y., Hall-Craggs M. et al. Enthesitis Related Arthritis; a New Era of Understanding // Annals of Paediatric Rheumatology. 2012. № 1. Р. 8–16.
14. Elhai1 M., Wipff1 J., Bazeli R. et al. Radiological cervical spine involvement in young adults with polyarticular juvenile idiopathic arthritis // Rheumatology (Oxford). 2013. № 52 (2). P. 267–275.
15. Ezra D. B., Cohen E., Maftzir G. Uveitis in children and adolescents // Br J Ophthalmol. 2005 № 89. P. 444–448.
16. Habiba H. M., Shaheenb D. A., Elsedfyc G. O. et al. Clinical, laboratory and radiological predictors of extension of oligoarticular juvenile idiopathic arthritis: a prospective study // Int J Clin Pediatr. 2012. № 1. P. 76–81.
17. Hahn Y. S., Kim J. G. Pathogenesis and clinical manifestations of juvenile rheumatoid arthritis // Korean J Pediatr. 2010. № 53 (11). P. 921–930.
18. Gutierrez K. Bone and Joint Infections in Children // Pediatr Clin N Am. 2005. № 52. Р. 779–794.
19. Kim K. H., Kim D. S. Juvenile idiopathic arthritis: Diagnosis and differential diagnosis // Korean J Pediatr. 2010. № 53. P. 931–935.
20. Nistala K., Woo P., Wedderburn L. R. Juvenile idiopathic arthritis. In: Firestein G. S., Budd R. C., Harris E. D., McInnes I. B., Ruddy S., Sergent J. S., editors. Kelley’s textbook of rheumatology. 8 th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier. 2008. P. 1657–1676.
21. Packham J. C., Hall M. A. Long-term follow-up of 246 adults with juvenile idiopathic arthritis: functional outcome // Oxford Journals Medicine Rheumatology. 2002. № 41. P. 1428–1435.
22. Phelan J. D., Thompson S. D., Glass D. N. Susceptibility to JRA/JIA: complementing general autoimmune and arthritis traits // Genes and Immunity. 2006. № 7. P. 1–10.
23. Prabhu A. S., Bala S. Approach to a child with monoarthritis // Indian J Pediatr. 2010. № 77. P. 997-10-04.
24. Ravelli A. Macrophage activation syndrome // Current Opinion in Rheumatology. 2002. № 14. P. 548–552.
25. Ravelli A., Varnier G. C., Oliveira S. et al. Antinuclear antibody positive patients should be grouped as a separate category in the classification of juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum. 2011. № 63. P. 267–275.
26. St?ephan J. L., Kon?e-Paut I., Galambrun C. et al. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients // Rheumatology. 2001. № 11. P. 1285–1292.
27. Thomson W., Donn R. Juvenile idiopathic arthritis genetics-what’s new? What’s next? // Arthritis Res. 2002. № 4. P. 302–306.

А. Н. Кожевников*^{, 1}, кандидат медицинских наук
Н. А. Поздеева*, кандидат медицинских наук
М. А. Конев*
В. В. Селизов*
А. В. Москаленко*
К. А. Афоничев*, доктор медицинских наук
Г. А. Новик**, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБУ НИДОИ им. Г. И. Турнера МЗ РФ, Санкт-Петербург
** ГБОУ ВПО СпбГМПУ МЗ РФ, Санкт-Петербург

¹ Контактная информация: Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.